Sinh ra bên bờ sông Vàm Cỏ, trong một gia đình thuộc tầng lớp trung lưu, 11 tuổi đã xuống tàu sang Pháp du học 12 năm và về nước, với tấm bằng Cử nhân Luật. Sau thời gian tập sự tại văn phòng một luật sư người Pháp, Luật sư Nguyễn Hữu Thọ mở văn phòng luật sư riêng, trước ở Mỹ Tho, Vĩnh Long, Cần Thơ, rồi lên Sài Gòn và là một luật sư tư Tòa Thượng thẩm.

Chứng kiến cảnh đàn áp của chế độ thực dân Pháp sau khởi nghĩa Nam kỳ năm 1940, Luật sư Nguyễn Hữu Thọ được ngộ ra nhiều điều, ông đã cố gắng bảo vệ những người yêu nước đứng lên giành tự do, độc lập và những người nghèo. Như sự thôi thúc từ bên trong, như được học những bài học chính trị tại tòa án, ông đã ra sức biện hộ, cứu mạng cho những người yêu nước như Hoàng Xuân Bình, Lý Hải Châu, Nguyễn Thị Bình, Đỗ Duy Liên… Ông lao vào cuộc ở tuổi 40 với tay không và hậu thuẫn của cộng đồng. Năm 1948, ông tham gia Mặt trận Liên Việt và năm sau được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương. Ông hoạt động trong phong trào trí thức và là một trong những người tổ chức cuộc đấu tranh chống Mỹ buộc hai tàu chiến Mỹ rút khỏi Sài Gòn.

Ngày 19/3/1950, Luật sư Nguyễn Hữu Thọ thay mặt phái đoàn các giới báo cáo về các cuộc tiếp xúc với Thủ hiến Trần Văn Hữu, buổi báo cáo chuyển sang hình thức hàng vạn người biểu tình thị uy đuổi tàu chiến Mỹ đậu trên bến Sài Gòn. Đây là cuộc biểu tình phản đối Mỹ âm mưu can thiệp vào Đông Dương, giương cao cờ đỏ sao vàng ở khắp nơi, đốt xe của các quan chức Pháp, đốt hình nộm, buộc hai tàu chiến Mỹ phải nhổ neo.

Với những hoạt động đấu tranh liên tục, ông bị bắt, bị đày tận Mường Tè, Lai Châu, nơi mà “một tiếng gà gáy ba nước cùng nghe” để tách ra khỏi phong trào Sài Gòn. Hai năm sau, chúng chuyển ông về Sơn Tây và cuối 1952 được thả ra, tiếp tục hoạt động: ký bản tuyên bố của trí thức Sài Gòn, đòi phải thương lượng với Chính phủ Hồ Chí Minh, đòi chấm dứt chiến tranh, tiếp tục bào chữa cho cán bộ kháng chiến, những người yêu nước. Sau Hiệp định Genève, ông thành lập Phong trào bảo vệ hòa bình và tham gia tổ chức biểu dương lực lượng mừng hòa bình. Cuộc biểu tình bị đàn áp đẫm máu trước bùng binh chợ Bến Thành. Lần này, ông bị chính quyền Ngô Đình Diệm bắt đày ra Hải Phòng, rồi đưa về Sài Gòn và sau đó bị quản thúc 6 năm ở Phú Yên. Cuối năm 1961, ông được quân dân Phú Yên tổ chức giải thoát đưa về Căn cứ Dương Minh Châu, nơi mà Mặt trận Dân tộc Giải phóng bầu ông làm Chủ tịch. Từ đây, ông xuất hiện trước dư luận trong nước và quốc tế như một ngọn cờ hiệu triệu, có uy tín và có sức tập hợp lớn.

Tại Đại hội lần thứ III của Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, ông được bầu làm Chủ tịch Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam. Theo ông, điều cốt lõi là phải nhận thức đúng về vai trò, vị trí của Mặt trận. Đây không phải là cây kiểng hoặc tổ chức của người cao tuổi… Mặt trận phải là nơi hội tụ trí tuệ, sáng kiến của các tầng lớp nhân dân, là trung tâm đoàn kết mọi người Việt Nam ở trong và ngoài nước, không phân biệt thành phần xã hội, quá khứ, chính kiến, tôn giáo, dân tộc… Mặt trận cần lấy lòng nhân ái, bao dung, tin cậy và chân thành hợp tác để đoàn kết vì đại nghĩa của dân tộc, vì tương lai đất nước. Ông đề nghị xác định mối quan hệ đúng đắn giữa Đảng và Mặt trận theo tinh thần Đảng vừa là người lãnh đạo vừa là thành viên của Mặt trận, làm sao để Mặt trận trở thành chỗ dựa chính trị tin cậy của Nhà nước. Ông đã tạo nên sự khởi sắc trong hoạt động của Mặt trận, xác lập được rõ hơn vị thế của Mặt trận trong hệ thống chính trị và là người thực hiện đại đoàn kết dân tộc theo tư tưởng Hồ Chí Minh.

Ông từng giữ chức Phó Chủ tịch nước, Quyền Chủ tịch nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam. Ông là đại biểu Quốc hội khóa VI, VII, VIII, là Chủ tịch Quốc hội khóa VII. Ông là vị Chủ tịch Quốc hội thứ năm, luôn quan tâm xây dựng một Quốc hội thực hiện trọng trách là cơ quan quyền lực nhà nước cao nhất. Vấn đề ông thường xuyên quan tâm hơn cả là phát huy dân chủ và xây dựng pháp luật. Chủ tịch rất sợ sự bằng lòng với cái đã làm, mọi cái đều thông qua hết cả nhưng lại là trên đường mòn. Ông không sợ nghe những vấn đề gai góc, chỉ ngại nghe những phát biểu không có nội dung gì. Thời ông làm Chủ tịch, tham luận không cần gửi nội dung trước. Ông thường cho ý kiến chỉ đạo trực tiếp và cụ thể vào những vụ khiếu nại khi xét thấy nghiêm trọng, sau đó theo dõi những bước xử lý. Ông hay nhắc câu: “Luật mà thi hành không nghiêm thì sẽ là luật rừng, luật rừng sẽ đẻ ra xã hội rừng”. Ông là người của công lý và đạo nghĩa. Với ông, không có đặc quyền, đặc lợi cho bất cứ ai.

Có hai kỷ niệm của ông đối với Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh và Hội Liên hiệp Thanh niên Việt Nam. Vào năm 1986, Chủ tịch Nguyễn Hữu Thọ được Giải thưởng quốc tế Lênin Vì sự nghiệp củng cố hòa bình giữa các dân tộc do Đảng và Nhà nước Liên Xô trao tặng. Chủ tịch đã quyết định dành trọn số tiền thưởng 35.000 bảng Anh tặng thiếu nhi Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh. Số tiền đó đã dùng vào việc hoàn thiện trang thiết bị hai ngôi trường huấn luyện cán bộ Đội Thiếu niên Tiền phong (Trường Đội Lê Duẩn Hà Nội và Trường Huấn luyện cán bộ Đội Thiếu niên Tiền phong Thành phố Hồ Chí Minh). Năm 1991, khi lập Quỹ học bổng hiếu học của Hội Liên hiệp Thanh niên Việt Nam, Luật sư Nguyễn Hữu Thọ đã đồng ý làm Chủ tịch danh dự của quỹ. Nhờ uy tín của ông, nhiều đơn vị, cá nhân đã có những đóng góp, trong đó có những kiều bào ở nước ngoài, trích lương hưu gửi về cho quỹ. Ông luôn quan tâm, động viên, khích lệ người trẻ phấn đấu sao cho có trí, có dũng, có tâm. Ông ít nói bằng lời mà chính bằng việc làm, bằng chính con người thật của mình.

Luật sư Nguyễn Hữu Thọ đã có những cống hiến lớn lao cho sự nghiệp giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước và xây dựng khối đại đoàn kết toàn dân tộc. Tên ông, cuộc đời và sự nghiệp đầy thử thách của ông luôn sáng đẹp trong lòng hậu thế.