Cũng trong năm 1926, sau khi bị đuổi học, ông trốn gia đình sang Pháp du học bậc đại học tại Trường Des Art et Métiens, rồi tu nghiệp tại Trung tâm Cơ khí quốc gia D’Aix en Provence. Với tư cách kỹ sư cơ khí, năm 1933 ông được nhận vào làm chuyên viên kỹ thuật cho hãng xe Renault ở Billancourt đến năm 1938.

Năm 1939, ông cùng Bộ Thuộc địa Pháp về Sài Gòn nghiên cứu hệ thống đường sắt Đông Dương và được hãng Renault giao cho làm đại diện của hãng để giao xe ôtô ray, chỉ đạo lắp ráp, đào tạo công nhân sử dụng, vận hành thành thạo rồi bàn giao cho Sở Hỏa xa Đông Dương. Sau khi xong nhiệm vụ ở Đông Dương, hãng Renault gọi ông trở lại Pháp để đi châu Phi bàn giao xe nhưng ông đã từ chối để ở lại Sài Gòn. Sở Hỏa xa Đông Dương vận động ông làm việc cho họ, hứa giúp đỡ ông nhập quốc tịch Pháp, hưởng lương công chức Pháp nhưng ông từ chối.

Năm 1940, khi Kỹ sư Kha Vạng Cân đang làm Giám đốc Hãng luyện thép và cơ học tại Sài Gòn thì ông Trần Văn Vân - một người bạn thân của ông mời ông cùng nhau lập Hãng luyện thép Cân et Văn ở Chợ Quán - một hãng luyện thép tư nhân lớn nhất Đông Dương thời đó. Kha Vạng Cân là Giám đốc kỹ thuật, Trần Văn Vân là Giám đốc kinh doanh.

Thời kỳ này, ông còn là thành viên của Hội đồng Liên bang Đông Dương, Hội đồng Quản hạt Sài Gòn - Chợ Lớn. Năm 1942, Chánh Thanh tra chính trị của Pháp ở Nam Kỳ mời ông tham gia một loạt tổ chức quần chúng bên cạnh bộ máy cai trị của thực dân.

Đầu năm 1945, Kha Vạng Cân được vua Bảo Đại mời tham gia Hội đồng Cải cách giáo dục. Ông còn là Phó Chủ tịch Hội đồng Nam Kỳ do ông Trần Văn Ân làm Chủ tịch.

Ngày 9 tháng 3 năm 1945, Nhật đảo chính Pháp để độc chiếm Đông Dương và tháng 4 năm 1945, Chính phủ thân Nhật Trần Trọng Kim được thành lập, mời ông giữ trọng trách Đô trưởng Sài Gòn - Chợ Lớn khi chưa tròn 37 tuổi. Nhận được chỉ thị bí mật của Xứ ủy Nam Kỳ, ông đã đồng ý nhận lời.

Giấy chứng nhận của Thủ tướng chính phủ ghi tên đồng chí là Kha Vạng Cân, Bộ trưởng Bộ Công nghiệp nhẹ. (Nguồn: Ảnh tư liệu)

Để tranh thủ lực lượng quần chúng lớn ở Nam Kỳ, dưới chiêu bài “Châu Á của người châu Á”, Thống đốc Nam Kỳ Minoda cho thành lập tổ chức Thanh niên Tiền phong. Xứ ủy Nam Kỳ (Xứ ủy Tiền phong) do đồng chí Trần Văn Giàu làm Bí thư đã triệt để lợi dụng thời cơ này cử Bác sĩ Phạm Ngọc Thạch - đảng viên của Đảng bí mật tham gia sáng lập Thanh niên Tiền phong và là Chủ tịch của tổ chức này vào tháng 4 năm 1945, Huỳnh Tấn Phát làm Trưởng ban Tổ chức. Thủ lĩnh của tổ chức này còn có Kha Vạng Cân, Luật sư Thái Văn Lung, Nhạc sĩ Nguyễn Văn Thủ, Mai Văn Bộ, Lưu Hữu Phước, Huỳnh Văn Tiểng, Trần Văn Khê,… Bí thư Xứ ủy Tiền phong Trần Văn Giàu và đồng chí Nguyễn Văn Tây (tức Thanh Sơn) bí mật, trực tiếp chỉ đạo Thanh niên Tiền phong. Thanh niên Tiền phong về danh nghĩa do Nhật thành lập nhưng hoạt động dưới sự chỉ đạo của Xứ ủy Nam Kỳ. Chỉ trong vòng hai tuần, Bác sĩ Phạm Ngọc Thạch, Kỹ sư Kha Vạng Cân, Luật sư Thái Văn Lung, Nhạc sĩ Nguyễn Văn Thủ, Nhạc sĩ Huỳnh Văn Tiểng phân công nhau đi khắp các tỉnh Nam Bộ tổ chức xong Thanh niên Tiền phong, cử các thủ lĩnh ở mỗi cấp, tập hợp thanh niên luyện tập quân sự, mít-tinh tuyên thệ, biểu tình, tổ chức biểu diễn ở Long Xuyên, Cần Thơ, Sài Gòn,… Kỹ sư Kha Vạng Cân vừa là thủ lĩnh phong trào chung, vừa trực tiếp làm thủ lĩnh của Thanh niên Tiền phong Chợ Lớn. Thanh niên Tiền phong là tổ chức có vai trò lớn trong Cách mạng tháng Tám 1945 ở Nam Bộ.

Ngày 25 tháng 8 năm 1945, khởi nghĩa ở Sài Gòn - Chợ Lớn giành thắng lợi, Xứ ủy Nam Kỳ cử đồng chí Trần Văn Giàu làm Chủ tịch Ủy ban Hành chính lâm thời Nam Bộ - gọi tắt là Lâm ủy Nam Bộ, còn Kỹ sư Kha Vạng Cân được cử làm Chủ tịch Ủy ban Hành chánh lâm thời Sài Gòn - Chợ Lớn. Trên cương vị Chủ tịch của chính quyền mới, để chấm dứt giai đoạn bi thương của dân tộc, ông cùng các ông Nguyễn Phú Hữu, Nguyễn Văn Thủ đã ra lệnh triệt hạ các bức tượng do thực dân Pháp dựng lên như Gambetta ở vườn Tao Đàn, Bá Đa Lộc và Hoàng tử Cảnh trước Sở Bưu điện Thành phố, tượng Rigault de Genouilly bên sông Sài Gòn… Đây là hành động bột phát nhất thời như một tuyên ngôn đoạn tuyệt với quá khứ nô lệ của người dân Thành phố.

Ngày 23 tháng 9 năm 1945, khi thực dân Pháp trở lại xâm lược nước ta thì Nam Bộ bước vào cuộc kháng chiến trường kỳ sau chưa đầy một tháng được sống trong độc lập, tự do. Bộ máy lãnh đạo của Nam Bộ và Sài Gòn - Chợ Lớn phải dời về miền Tây Nam Bộ tổ chức kháng chiến.

Sau khi kết thúc Hội nghị trí thức Nam Bộ tổ chức ở Giồng Riềng - Kiên Giang vào đầu năm 1946, Kỹ sư Kha Vạng Cân cùng các đại biểu chia tay nhau về thu xếp việc gia đình để bước vào mọi nẻo đường kháng chiến. Ông được phân công trong phái đoàn của Nam Bộ ra Hà Nội báo cáo với Chính phủ Trung ương, nhưng khi ông về Long Xuyên chia tay vợ con rồi đến điểm hẹn thì ngày 16 tháng 2 năm 1946 phái đoàn do Luật sư Phạm Văn Bạch dẫn đầu bí mật đi bằng đường biển đã lên đường. Vậy là ông lỡ chuyến đi ra miền Bắc gặp Chủ tịch Hồ Chí Minh và các vị lãnh đạo cách mạng Việt Nam lúc đó, nhưng Bác Hồ vẫn biết đến ông như một trí thức tiêu biểu của Nam Bộ thành đồng.

Đồng chí Kha Vạng Cân (đầu tiên bên trái hàng đứng) – Đội trưởng bóng đá Sài Gòn – Chợ Lớn (1945). (Nguồn: Ảnh tư liệu)

Để chuẩn bị cho Hội nghị Fontainebleau dự kiến sẽ diễn ra vào tháng 7 năm 1946 trên đất Pháp, hai nước Việt - Pháp đã thống nhất tổ chức Hội nghị trù bị Đà Lạt họp từ ngày 19 tháng 4 đến ngày 11 tháng 5 năm 1946. Kỹ sư Kha Vạng Cân tham gia làm cố vấn cho phái đoàn Việt Nam. Hội nghị Đà Lạt kết thúc, phái đoàn trở lại Hà Nội, còn Kỹ sư Kha Vạng Cân và một số vị khác trở lại Nam Bộ kháng chiến.

Từ năm 1947, ông được cử làm Ủy viên Ủy ban Hành chính kiêm Giám đốc Sở Kinh tế Nam Bộ. Ngày 15 tháng 2 năm 1948, ông được cử làm Ủy viên Ủy ban Kháng chiến Hành chính Nam Bộ cho đến tháng 9 năm 1954.

Sau khi cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp kết thúc thắng lợi, đất nước tạm thời chia làm hai miền, cuối năm 1954, ông được phân công tập kết ra Bắc.

Những năm đầu tiên trên miền Bắc cho đến năm 1960, Kỹ sư Kha Vạng Cân được phân công về công tác tại Bộ Công thương và giữ cương vị Vụ trưởng Vụ Kỹ thuật trong 5 năm liên tục.

Tại cuộc bầu cử Quốc hội khóa II (1960 - 1964) ngày 8 tháng 5 năm 1960, ông được phân công ứng cử ở Thanh Hóa và trúng cử đại biểu Quốc hội bốn khóa liên tục: khóa II, khóa III, khóa IV, khóa V (từ năm 1960 đến năm 1976). Như vậy, ông có 16 năm liên tục là đại biểu Quốc hội.

Năm 1960, khi Quốc hội khóa II bãi bỏ Bộ Công thương để thành lập Bộ Thủy lợi và Điện lực, Bộ Công nghiệp nhẹ, Bộ Nội thương, Bộ Ngoại thương, Tổng cục Địa chất, Tổng cục Vật tư thì ông được cử giữ chức Bộ trưởng Bộ Công nghiệp nhẹ, và giữ chức vụ này 15 năm từ tháng 7 năm 1960 đến tháng 6 năm 1975.

Sau ngày giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước, năm 1976, ông trở về sống tại Thành phố Hồ Chí Minh. Mặc dù có tới 15 năm liên tục là Bộ trưởng, nhưng về lại thành phố nơi mình sinh ra và lớn lên, ông vẫn vui vẻ nhận nhiệm vụ mới rất khiêm nhường là Trưởng Ban Khoa học - Kỹ thuật của Thành phố Hồ Chí Minh (1976 - 1978) và nghỉ hưu ở tuổi 70.

Ông mất ngày 18 tháng 1 năm 1982, hưởng thọ 74 tuổi.

Hiện nay tại quận Thủ Đức, Thành phố Hồ Chí Minh có con đường lớn mang tên Kỹ sư Kha Vạng Cân để mọi người cùng nhắc nhớ về người trí thức tiêu biểu của Sài Gòn - Thành phố Hồ Chí Minh.