Được xây dựng vào năm 1927 với tên gọi Collège Petrus Ký (Trung học Petrus Trương Vĩnh Ký). Năm 1928, trường khai giảng năm học đầu tiên với 200 học sinh. Từ ngôi trường này, các thế hệ học sinh - thanh niên yêu nước đã hăng hái tham gia phong trào cách mạng chống thực dân Pháp, chống đế quốc Mỹ như: bãi khóa, đình công, biểu tình. Một trong những tấm gương chói lọi là học sinh Trần Văn Ơn đã anh dũng ngã xuống trong cuộc xuống đường chống Pháp ngày 9/1/1950, tạo nên làn sóng biểu tình dâng cao khắp Sài Gòn - Chợ Lớn, đòi bảo vệ quyền lợi cho học sinh.

Mái trường này cũng là nơi từng dạy cho nhiều nhà giáo, nhà cách mạng, nhà khoa học, văn nghệ sĩ nổi tiếng như: Giáo sư Nguyễn Văn Chì; Giáo sư Phạm Thiều; Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát; Giáo sư, Viện sĩ Anh hùng Lao động Trần Đại Nghĩa; Giáo sư, Viện sĩ, Nhạc sĩ Lưu Hữu Phước; Giáo sư, Tiến sĩ, Nhạc sĩ Trần Văn Khê,...

Từ năm học 1976 – 1977, trường vinh dự mang tên cố Tổng Bí thư Lê Hồng Phong. Năm học 1990-1991, trường chính thức được giao nhịêm vụ chuyên đào tạo học sinh giỏi cho TPHCM và năm 1995 Thủ tướng Chính phủ giao trọng trách cho Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong là trung tâm giáo dục chất lượng cao của các tỉnh, thành phía Nam.

Hiệu trưởng Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong Nguyễn Thị Yến Trinh cho biết, các thế hệ học sinh và giáo viên của Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong luôn phát huy truyền thống yêu nước, học giỏi, sáng tạo không ngừng. Những năm qua, với mục tiêu hướng đến là giáo dục toàn diện cho học sinh, Trường THPT Lê Hồng Phong xứng đáng là ngôi trường chắp cánh ước mơ, ươm mầm tài năng cho học sinh TP cũng như học sinh toàn miền Nam.

Phát biểu tại buổi lễ, nguyên Chủ tịch nước Nguyễn Minh Triết, cựu học sinh Trường Petrus Trương Vĩnh Ký – Lê Hồng Phong niên khóa 1960 – 1961 nhấn mạnh, Trường Petrus Trương Vĩnh Ký – Lê Hồng Phong có truyền thống dạy tốt, học tốt và truyền thống yêu nước, đấu tranh cách mạng. Trong 90 năm qua, trường đã đào tạo lớp lớp học sinh thành đạt, thành danh ở trong và ngoài nước. Để đáp ứng nhu cầu phát triển đất nước trong giai đoạn hiện nay và truyền thống của trường, đồng chí  mong Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong sẽ tiếp tục có đội ngũ giáo viên giảng dạy tốt, kiến thức tốt và môi trường giáo dục thuận lợi hơn; để đào tạo nhiều học sinh giỏi hơn. Các học sinh cần nỗ lực hơn nữa, học cho chính mình và học cho đất nước. Đồng chí tin tưởng, các thế hệ học sinh Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong sẽ tích cực học tập góp phần để nước Việt Nam sánh ngang bạn bè năm châu; nhà trường tiếp tục đào tạo được nhiều nhân tài và tìm thêm cơ chế để trường phát triển mạnh hơn.

Bí thư Thành ủy TPHCM Nguyễn Thiện Nhân trao Cờ truyền thống của UBND TPHCM cho Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong.

Cũng tại buổi lễ, Bí thư Thành ủy TPHCM Nguyễn Thiện Nhân nhấn mạnh, truyền thống đào tạo nhân tài và truyền thống yêu nước, cách mạng, luôn xả thân vì nước của Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong đã và đang tiếp tục được phát huy. Học sinh của trường phải cố gắng học tập, trở thành nhân tài và đóng góp xây dựng đất nước; đến các địa danh lịch sử của đất nước để tìm hiểu về cội nguồn và ý chí của dân tộc; biến những điều mong muốn thành hiện thực để TP, đất nước đi lên.

Gửi lời chúc mừng đến giáo viên và hơn 1,6 triệu học sinh TP nhân dịp khai giảng năm học 2017 – 2018, đồng chí Nguyễn Thiện Nhân tin tưởng: Các thầy cô luôn xứng đáng là tấm gương đạo đức, về tự học, về sáng tạo; xây dựng nhà trường trở thành nơi dạy tốt, học tốt và quản lý tốt. Các em học sinh luôn tự tin, học sáng tạo, rèn luyện toàn diện, không ngừng trưởng thành, trở thành niềm tự hào của cha mẹ, nhà trường, của TP và cả nước.

Dịp này, Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong đã khai giảng năm học 2017 – 2018 và Bí thư Thành ủy TPHCM Nguyễn Thiện Nhân đã đánh trống khai giảng.

Tại buổi lễ, Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong nhận Cờ truyền thống của UBND TP; Bằng khen của Bộ Giáo dục – Đào tạo; Bằng khen của Trung ương Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh. Thành ủy – HĐND – UBND - Ủy ban MTTQ Việt Nam TPHCM đã tặng Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong 150 triệu đồng để xây dựng tượng cố Tổng Bí thư Lê Hồng Phong.