Cuối năm 1940, đồng chí Nguyễn Đức Thuận bị thực dân Pháp bắt đưa ra Tòa án binh xử 15 năm khổ sai, giam ở nhà tù Hỏa Lò, rồi nhà tù Sơn La. Ở nhà tù Sơn La, Đồng chí tích cực tham gia đấu tranh cùng các đồng chí trong tù. Đến cuối năm 1942, Đồng chí được tổ chức đưa vào Chi bộ nhà tù, sau đó Đồng chí bị đày đi Côn Đảo. Khi đi Côn Đảo được Chi bộ giao nhiệm vụ làm Trưởng ban Tuyên truyền của đoàn Côn Đảo; tại nhà tù Côn Đảo, Đồng chí là Phó Bí thư, rồi Bí thư Chi bộ Banh III.

Cách mạng Tháng Tám thành công, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được đón về đất liền cùng với các đồng chí Lê Duẩn, Lê Đức Thọ, Phạm Hùng… và được giao nhiệm vụ làm Bí thư Tỉnh ủy Thủ Dầu Một (tháng 10 năm 1945), Bí thư Liên tỉnh miền Đông. Ngày 20 tháng 11 năm 1945, đồng chí Nguyễn Đức Thuận tham gia Hội nghị quân sự Nam Bộ do đồng chí Nguyễn Bình chủ trì tại xã An Phú, Hóc Môn. Hội nghị đã bàn và quyết định thống nhất các lực lượng vũ trang Nam Bộ, lấy tên chung là Giải phóng quân Nam Bộ. Tháng 8 năm 1946, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được cử làm Bí thư Khu 7, Xứ ủy viên Xứ ủy Nam Bộ phụ trách miền Đông. Tháng 11 năm 1946, Hội nghị cán bộ Xứ ủy họp tại chiến khu Đồng Tháp Mười đã quyết định củng cố lại Liên Tỉnh ủy miền Đông, miền Trung và miền Tây Nam Bộ. Đồng chí Nguyễn Đức Thuận được cử làm Bí thư Liên Tỉnh ủy miền Đông.

Ngày 25 tháng 12 năm 1947, tại kênh Năm Ngàn, xã Nhơn Minh, huyện Mộc Hóa, Xứ ủy Nam Bộ tổ chức Hội nghị đánh giá tình hình và đề ra nhiệm vụ cho năm 1948. Hội nghị đã bầu Xứ ủy Nam Bộ chính thức gồm 17 đồng chí do đồng chí Lê Duẩn làm Bí thư. Đồng chí Nguyễn Đức Thuận trúng cử Xứ ủy viên. Theo giới thiệu của đồng chí Lê Duẩn, đồng chí Nguyễn Đức Thuận và Nguyễn Văn Kỉnh được toàn thể Hội nghị nhất trí bầu làm Phó Bí thư Xứ ủy. Đồng chí Nguyễn Đức Thuận được phân công làm Trưởng ban Dân vận Mặt trận của Đảng, Phó Chủ tịch Mặt trận Liên Việt Nam Bộ. Dưới sự lãnh đạo, chỉ đạo của Đồng chí, phong trào các giới từ công nhân đến học sinh, sinh viên và trí thức phát triển rầm rộ ở khắp Nam Bộ, nhất là ở Sài Gòn - Gia Định.

Tháng 4 năm 1948, Xứ ủy chỉ định đồng chí Nguyễn Đức Thuận ra Bắc dự Hội nghị toàn quốc của Đảng. Tuy nhiên do Hội nghị hoãn thời gian họp nên Đồng chí không ở lại dự vì đã nhận được lệnh Trung ương cho về Nam Bộ hoạt động. Tháng 4 năm 1950, Xứ ủy điều đồng chí Nguyễn Đức Thuận về làm Bí thư Khu ủy Khu 7.

Năm 1951, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được cử làm Phó ban cán sự Đảng ở Cao Miên, năm 1954 Đồng chí lại được phân công làm Trưởng ban.

Sau Hiệp định Genève, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được cử thay mặt Xứ ủy chỉ đạo công tác nội thành. Tháng 7 năm 1956, khi đang đi công tác bắt liên lạc với cán bộ ở nội thành thì đồng chí Nguyễn Đức Thuận bị chính quyền Ngô Đình Diệm bắt ở Sở thú Sài Gòn và giam 27 tháng tại P.42, một nhà giam rất tàn bạo của chúng ngay trong Sở thú. Lần lượt chúng đưa Đồng chí qua các nhà lao ở Gia Định, Thủ Đức rồi đày ra Côn Đảo. Đây là lần thứ hai Đồng chí bị giam cầm tại Côn Đảo, một nhà tù khét tiếng của Mỹ - Diệm. Tại đây, đồng chí Nguyễn Đức Thuận bị địch giam trong “chuồng cọp” suốt 8 năm, tra tấn hết sức dã man bằng đủ mọi cực hình nhưng tất cả những cực hình đó đều không khuất phục được Đồng chí. Sau khi chính quyền Ngô Đình Diệm bị lật đổ, đầu năm 1964, chính quyền mới lên muốn mị dân nên đã thả đồng chí Nguyễn Đức Thuận cùng một số tù chính trị khác. Đồng chí được Khu ủy Sài Gòn đón và đưa lên căn cứ Trung ương Cục ở Bắc Tây Ninh chuẩn bị cho ra Bắc theo chủ trương của Trung ương.

Vốn thể lực không khỏe, lại bị địch tra tấn dã man, đồng chí Nguyễn Đức Thuận lúc này rất yếu. Năm 1965, khi ra miền Bắc, Đồng chí được Trung ương Đảng bố trí chữa bệnh một thời gian. Tháng 6 năm 1966, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được Trung ương Đảng cử làm công tác công đoàn, là Phó Chủ tịch Tổng Công đoàn Việt Nam. Từ tháng 01 năm 1967, theo Nghị quyết của Bộ Chính trị, Đồng chí được chỉ định làm Bí thư Đảng đoàn Tổng Công đoàn Việt Nam. Năm 1967, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được bầu làm Phó Chủ tịch kiêm Tổng Thư ký Tổng Công đoàn Việt Nam. Tháng 11 năm 1978, theo Quyết định của Hội đồng Chính phủ, Đồng chí kiêm giữ chức Phó Chủ nhiệm Ủy ban Kế hoạch Nhà nước. Tháng 01 năm 1980, theo Quyết định của Bộ Chính trị, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được cử làm Chủ tịch Tổng Công đoàn Việt Nam thay đồng chí Nguyễn Văn Linh. Đến tháng 8 năm 1980, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được bầu làm Chủ tịch Tổng Công đoàn Việt Nam. Đồng chí còn là Ủy viên Đoàn Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam; Ủy viên Ban Thường vụ Liên hiệp Công đoàn thế giới.

Đồng chí Nguyễn Đức Thuận liên tục được bầu làm đại biểu Quốc hội nước Cộng hòa xã hội chủ nghĩa Việt Nam các khóa IV, V, VI, VII. Tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ IV (1976) và lần thứ V (1982), đồng chí được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.

Tháng 9 năm 1985, vì sức khỏe giảm sút nhanh, đồng chí Nguyễn Đức Thuận được đưa sang chữa bệnh tại Liên Xô, nhưng Đồng chí không qua khỏi. Đồng chí Nguyễn Đức Thuận từ trần ngày 04 tháng 10 năm 1985 tại Bệnh viện Trung ương Liên Xô.

Từ một người công nhân, tham gia và gắn bó với phong trào công nhân, trở thành người cộng sản dày dạn kinh nghiệm hoạt động trong hoạt động lãnh đạo, chỉ đạo phong trào cách mạng và tổ chức công đoàn, đồng chí Nguyễn Đức Thuận đã cống hiến trọn đời cho Đảng, cho nhân dân và giai cấp công nhân. Ngay khi còn trẻ, ông đã được giao những trọng trách trong Xứ ủy Nam Bộ, được tổ chức Đảng và đồng chí, đồng bào tin yêu, mến phục. Ông luôn thể hiện sự trung thành vô hạn với Đảng, với Tổ quốc, luôn sâu sát với dân, sống trong sự che chở, đùm bọc của nhân dân. Trong suốt cuộc đời hoạt động cách mạng, đồng chí Nguyễn Đức Thuận hai lần bị đế quốc Pháp và đế quốc Mỹ bắt giam, hai lần bị đày ra Côn Đảo. Sống ở “địa ngục trần gian”, chịu những cực hình tra tấn tàn bạo của kẻ thù, Đồng chí vẫn kiên trung, bất khuất, giữ vững khí tiết của người cộng sản. Khi làm cán bộ lãnh đạo cao cấp, Đồng chí vẫn sống cuộc sống giản dị, hòa đồng với dân, không tư lợi. Là người đứng đầu tổ chức công đoàn, Đồng chí luôn chăm lo cho sản xuất, cho đời sống công nhân. Đồng chí Nguyễn Đức Thuận đã đóng góp to lớn cho sự phát triển và vững mạnh của Công đoàn Việt Nam cả trong lúc còn chiến tranh và khi hòa bình xây dựng và bảo vệ Tổ quốc.

Đồng chí Nguyễn Đức Thuận để lại nhiều bài viết, bài nói về Đảng, về cách mạng, về công nhân và công đoàn. Đặc biệt, cuốn hồi ký “Bất khuất” của Đồng chí không chỉ là một tác phẩm văn học, tạo nên một sự kiện văn học, mà còn thể hiện một cách trung thực, sống động cuộc đấu tranh đầy cam go, ác liệt với kẻ thù trong chốn ngục tù, thể hiện khí phách kiên trung của tác giả - người cộng sản tiêu biểu. Đó cũng là tác phẩm tố cáo tội ác tày trời của đế quốc Mỹ và bè lũ tay sai cùng với chế độ nhà tù tàn bạo, phi nhân tính của chúng. “Bất khuất” là bản anh hùng ca sáng ngời chính nghĩa và khí tiết cách mạng của những người cộng sản kiên cường làm cho kẻ thù phải khiếp phục. Tác phẩm đã góp phần giáo dục, hun đúc lòng yêu nước và lý tưởng cộng sản cho bao thế hệ thanh niên Việt Nam, đã làm rung động trái tim hàng triệu người yêu chuộng hòa bình, công lý trên toàn thế giới.

Để ghi nhận những đóng góp của người chiến sĩ cách mạng kiên trung, một nhà lãnh đạo, nhà hoạt động công đoàn không mệt mỏi của giai cấp công nhân và nhân dân Việt Nam, Đảng, Nhà nước đã trao tặng đồng chí Nguyễn Đức Thuận: Huân chương Hồ Chí Minh, Huân chương kháng chiến chống Pháp hạng Nhất, Huân chương kháng chiến chống Mỹ hạng Nhất, Huân chương Quyết thắng hạng Nhất, truy tặng danh hiệu Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân.

Tên đồng chí Nguyễn Đức Thuận đã được đặt cho nhiều con đường ở Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh, Sơn La, Bà Rịa - Vùng Tàu, Nam Định và một Trường trung học phổ thông ở huyện Vụ Bản - quê hương của đồng chí.